翟 清1 张 文2 夏礼斌1 陈月平1
1. 皖南医学院附属弋矶山医院内分泌科，安徽芜湖 241001；2.皖南医学院附属弋矶山医院临床药学部，安徽芜湖 241001
[摘要] 目的 分析研究依帕司他与胰激肽原酶在糖尿病周围神经病变（DPN）中的治疗效果。 方法 选取2013年6月—2014年5月于该院就诊时DPN患者80例作为研究对象，随机分为治疗组和对照组，每组各40例。对照组口服胰激肽原酶；治疗组口服依帕司他联合胰激肽原酶。疗程均为4周。采用总症状评分（TSS）将两组各项指标进行比较。结果 治疗组、对照组用药前后TSS评分均改善[（5.58±2.83）vs（2.35±1.88）分，（5.60±2.19）vs（4.06±2.10）分，P＜0.01]。两组治疗后TSS评分差异有统计学意义[（2.35±1.88）vs（4.06±2.10），P＜0.01]。结论 依帕司他联合胰激肽原酶改善DPN患者临床症状的效果要优于胰激肽原酶单药治疗。
教育期刊网 http://www.jyqkw.com
关键词 依帕司他；糖尿病周围神经病变；胰激肽原酶；总症状评分
[中图分类号] R58 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2015）01（a）－0108-03
[作者简介] 翟清（1984.3-），女，回族，安
在糖尿病的各种慢性并发症之中糖尿病周围神经病变（DPN）是其中最为常见的并发症，早期表现多为对称性肢体麻木，疼痛或感觉减退等感觉障碍，晚期亦可累及运动神经。国外最新流行病学调查发现[1]，糖尿病患者中周围神经病变总发生率高达50%~60%。若病变长时间存在不能得到改善，易诱发糖尿病足（DF），治疗效果差，致死率和致残率高，严重影响病人的生活质量。目前国内外研究认为[2]，多元醇途径或糖基化终末产物代谢紊乱、氧化应激、神经营养因子匮乏或微血管病变等多种因素共同导致DPN发生发展。依帕司他是目前唯一上市的醛糖还原酶抑制剂（ARI），是治疗DPN的有效药物。该文选取2013年6月—2014年5月该院诊断DPN患者80例，旨在研究依帕司他联合胰激肽原酶及单药胰激肽原酶对DPN患者的疗效，为临床治疗方案提供参考，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取于该院诊断DPN患者80例，将对象随机分组为治疗组和对照组，每组40例。其中对照组男20例，女20例，年龄（61.67±10.20）岁，病程（9.39±5.19）年；治疗组男23例，女17例，年龄（57.17±11.42）岁，病程（10.53±7.59）年。
入组标准：按照WHO糖尿病诊断标准（1999年）纳入研究对象；诊断DPN的《DPN诊疗规范》是由中华医学会内分泌代谢分会颁布的：①糖尿病病史明确；②DPN是在诊断糖尿病时或之后出现；③患者临床症状与体征和DPN表现符合；④在以下检查中若有2项或2项以上异常即可诊断为DPN：a.神经传导速度（NCV）检查有2项或以上减慢；b.踝反射消失；c.振动觉异常；d.尼龙丝检查显示足部感觉减退或消失；e.温度觉异常。排除标准：曾患中枢或外周神经系统疾病者；有严重动静脉血管性病变者。
1.2 研究方法
对照组口服胰激肽原酶（国药准字H19993089，120U/次，3次/d）；治疗组口服依帕司他（国药准字H20040840，50 mg/次，3次/d）联合胰激肽原酶（120U/次，3次/d）。疗程为四周。研究对象均进行口服降糖药和胰岛素治疗，并配合相应的饮食控制和适当的运动，是空腹血糖低于 7 mmol/L，餐后2 h血糖≤10 mmol/L， 糖化血红蛋白（ HbA1c） ≤ 7.5%，肝肾功能检测正常。研究对象均知情同意。
使用该院设计的针对患者4个神经症状（肢体麻木、感觉减退、烧灼感、疼痛）的严重程度（无、轻度、中度、重度）和发生频率（偶发、频发、持续存在）进行评分的“神经病变主觉症状评分”问卷，对其进行总症状评分（TSS），并对比两组治疗前后的评分（表1）。考虑到肌电图检查的有创性和非特异性，病人依从性差，该研究未将其作为疗效判定标准。
1.3 统计方法
采用spss 13.0软件对数据进行统计学分析，计量资料用（x±s）表示，用t检验，计数资料用n和百分率表示，用χ2检验。
2 结果
2.1 对比两组临床资料
对照组的研究对象在年龄、性别、病程、身高、体重、BMI等方面与治疗组对比，差异无统计学意义（P＞0.05，表2）。
2.2 TSS评分在两组治疗前后及组间的比较
治疗前P＞0.05，所以TSS评分差异无统计学意义，治疗后P＜0.01，TSS评分均明显降低。治疗组明显优于对照组（P＜0.01）（表3）。
3 讨论
在糖尿病众多并发症之中DPN是其临床最常见的并发症，与其他糖尿病并发症相比，发病率高，症状出现早，其危险因素与患者年龄、病程、血糖控制水平等因素有关。DPN拥有复杂的发病机制，在糖代谢紊乱的基础上有多种因素共同作用导致是目前公认的原因，主要涉及以下几个方面：多元醇代谢途径紊乱、微血管病变、氧化应激、糖基化终产物沉积等，其病理特征主要是轴突萎缩和脱髓鞘改变[3]。目前被普遍认为是DPN发病的最主要原因是多元醇旁路的激活，醛糖还原酶把过多的葡萄糖催化为山梨醇和果糖，使其沉积在周围神经过多， 从而使周围神经发生水肿、脱髓鞘和坏死，进而引起DPN的发生。
依帕司他是一种羧酸衍生组织物，是目前唯一上市并广泛应用于临床的非竞争性抑制剂醛糖还原酶。依帕司他可以有效地在高糖环境下抑制存在于山梨醇代谢中的醛糖还原酶，阻断多元醇通路，减少细胞内山梨醇合成。近期研究发现[4]，依帕司他还可抑制高糖介导的中性粒细胞内皮细胞黏附及内皮黏附因子的表达，其主要是通过抑制蛋白激酸信号通路，增加内皮细胞一氧化氮的生成实现的。
胰激肽原酶是一种可以提高组织缓激肽水平，舒张营养神经的微小血管的丝氨酸蛋白酶；激活纤溶酶，降低血粘度；还能够通过抑制磷脂酶 A2，达到防止血小板聚集和血栓形成，改善局部组织血供，改善周围神经血流低灌注的目的。同时，在单独应用胰激肽原酶肠溶片时发现其能有效改善患者的临床症状和周围神经的功能，促进胰激肽原酶对自身DPN的治疗[5]。
研究显示，强化降糖治疗与常规治疗相比，未降低DPN发生风险。因而，临床上对于DPN的治疗思路除了严格降糖外，针对其发病机制，多是从抗氧化、营养神经、及改善微循环换方面治疗糖尿病周围神经病变，比如采用联合静脉滴注α-硫辛酸，甲钴铵，前列地尔或者肌注胰激肽原酶的方案[6-7]。但上述方案需住院治疗，疗程长、花费大，难以在DPN人群中推广。而该研究以依帕司他联合胰激肽原酶口服给药对比胰激肽原酶单药口服治疗DPN，两组治疗后TSS评分差异有统计学意义[（2.35±1.88）vs（4.06±2.10），P＜0.01]，提示二者联用确有作用叠加效果，这与李志杰[8]等的研究结果基本一致，分析原因可能是由于抑制醛糖还原酶，纠正代谢异常及扩张微小血管、抗凝、改善微循环，协同干预了DPN的病理基础，因而取得较好效果，其分子生物学及药效学的互补研究值得进一步探索。该方案由于其给药途径简单，患者依从性好，值得在临床推广。但该研究不足之处在于，由于早期DPN的病理改变为小纤维神经损害进而引起感觉异常及减退，鉴于肌电图检查的有创性及非特异性，该研究中未将其作为疗效判断标准，在今后研究中将进一步完善。
教育期刊网 http://www.jyqkw.com
参考文献
[1] Tesfaye S， Selvarajah D. Advances in the epidemiology， pathopathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy[J].Diabetes Metab Res Rev， 2012， 28（ Suppl） : 8-14.
[2] Kovrazhkina EA. Demyelinating polyneuropathies in patients with diabetes mellitus and chronic alcoholic intoxication[J].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova， 2012， 112（5）: 41-45.
[3] 石敏， 李剑波. 糖尿病神经病变发病机制研究新进展[J].中华临床医师杂志， 2011，1:136-138.
[4] 张建伟， 文磊. 依帕司他联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变疗效观察[J].云南医学， 2013（4）: 319-321.
[5] Vigilance JE， Reid HL. Venodynamic and hemorrhagical variables in patients with diabetes mellitus[J]. Arch Med Res，2005，36（5）:490- 495.
[6] 赵立， 马宇航， 彭永德. α-硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的疗效观察[J].中国糖尿病杂志， 2014， 22（3）: 207-209.
[7] 蒋泽. α-硫辛酸与前列地尔和甲钴胺联合治疗糖尿病周围神经病变[J]. 实用医药杂志， 2012，7: 595-596.
[8] 李志杰， 张文书， 常书娥. 依帕司他片联合胰激肽原酶肠溶片及硫辛酸胶囊治疗老年糖尿病周围神经病变[J].实用老年医学， 2013， 27（8）: 673-675.
（收稿日期：2014-11-14）
