妊娠晚期血清同型半胱氨酸水平与胎儿生长受限的相关性研究

[摘要] 目的通过检测存在胎儿生长受限孕妇的妊娠晚期血清同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）水平，研究其与胎儿生长受限的相关性。方法选择2015年3月1日～8月31日期间，在我院住院分娩的63例存在胎儿生长受限的孕妇作为观察组（胎儿生长受限组），并随机抽取该院同期健康的单胎妊娠晚期孕妇90例作为对照组，对比两组血清HCY水平和临床特征。结果胎儿生长受限组和对照组在孕妇年龄、孕次、产次方面差异无统计学意义（P>0.05）；两组在分娩孕周、新生儿出生体重、孕妇HCY水平的差异存在统计学意义（P<0.05）。将胎儿生长受限组按照分娩孕周分为早产组和足月产组后，可见早产组与对照组的HCY水平差异更为显著（P<0.05）。所有研究对象按照HCY水平分组后可见HCY正常组和异常组的新生儿出生体重的差异也有统计学意义（P<0.05）。结论妊娠晚期孕妇血清HCY水平与胎儿生长受限存在相关性。
　　[关键词] 同型半胱氨酸；胎儿生长受限；出生体重；妊娠
　　[中图分类号] R714.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）06-0001-03
　　Correlation of serum homocysteine levels with fetal growth restriction in the third trimester of pregnancy
　　LI Maoyu SHEN Guosong SHAO Huifen SHAO Jie
　　Department of Obstetrics， Huzhou Women’s and Children’s Hospital in Zhejiang Province， Huzhou 313000， China
　　[Abstract] Objective To study its correlation with fetal growth restriction by detecting serum homocysteine（HCY） levels of pregnant women with fetal growth restriction in the third trimester of pregnancy. Methods A total of 63 cases of fetal growth restriction women were recruited as the observation group（FGR group） in our hospital from March 1 to August 31，2015. And randomly selected 90 cases of pregnant women as the control group in the same period. The levels of serum homocysteine and clinical characteristics were compared between the two groups. Results There were no significant differences of maternal age， pregnancies and parities between fetal growth restriction group and control group（P>0.05）. But the gestational age， birth weight and homocysteine levels had significantly differences between the two groups（P<0.05）. And the difference of HCY levels between the preterm group with fetal growth restriction and control group was more significant（P<0.05）. When all the research objects were grouped according to the HCY level， and the difference of birth weight between the HCY normal group and the abnormal group was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Serum HCY levels of pregnant women are tightly related to fetal growth restriction， and it requires more clinical attention.
　　[Key words] Homocysteine； Fetal growth restriction； Birth weight； Pregnancy
　　胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）为生长潜力低下的小于孕龄儿。与同孕龄出生的正常体重儿比较，胎儿生长受限者更易发生胎儿窘迫、胎死宫内，并且其出生后新生儿死亡率和并发症发生率较正常体重儿也明显增高。影响胎儿生长的因素包括母亲的营养状况、胎盘的转运功能以及遗传因素等，但是其他可能影响到胎儿生长受限的因素不可忽视。
　　研究发现，同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）水平的升高与许多妊娠相关的疾病具有密切联系。已经证实HCY的浓度升高与自然流产、子痫前期、未足月胎膜早破及胎儿神经管缺陷等发病率[1，2]上升有关。本文通过对存在胎儿生长受限的妊娠晚期妇女进行血清HCY水平检测，并追踪至分娩，记录分娩后的新生儿体重，评价HCY水平与FGR的相关性。　1 资料与方法
　　1.1 一般资料
　　选择2015年3月1日～8月31日期间在我院门诊进行产科检查并且之后在我院住院分娩的孕妇5067例。其中符合本次研究孕期胎儿生长受限筛选标准的孕妇74例，其中实际分娩后胎儿体重达到同孕周正常标准有11例，将此11例排除出组。其余63例确诊为胎儿生长受限并记录入组，将其列为观察组（FGR组）。选取同期经B超检测胎儿大小符合同孕周标准的正常健康孕妇90例为对照组。观察组及对照组均遵循以下排除标准：孕12周后至今有服用叶酸、B族维生素等影响同型半胱氨酸代谢的药物；妊娠前已存在内分泌疾病、肝肾疾病、心血管系统疾病等；孕期存在其他合并症者；多胎分娩。其中FGR组年龄18～32岁，平均（24.91±4.06）岁，对照组年龄19～32岁，平均（25.06±3.87）岁，两组年龄的差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　1.2 FGR筛选及诊断标准
　　1.2.1 FGR筛选标准 ①临床标准：连续3周测量宫高、腹围值均在第10百分位数以下者；②B超：胎儿腹围和头围（HC/AC）比值小于同孕周正常平均值的第10百分位数，或连续测量胎儿双顶径，每周增长<2.0 mm，或每3周<4.0 mm[3]。
　　1.2.2 诊断标准新生儿出生后测量出生体重，胎儿孕37周后出生体重小于2500 g，或未足月出生者分娩体重低于同孕龄同性别胎儿平均体重的两个标准差的为确诊入组者。
　　1.3 方法
　　所有入选者均在妊娠34周检测血清HCY。观察对象在孕期可适当加强营养如蛋白质的摄入，适当饮水，但两组均不进行药物治疗。定期复查B超和血生化指标以及胎儿监护。当出现胎儿窘迫征象、羊水量明显减少、血生化异常及其他异常或者自然临产时予以妊娠终止。部分孕妇为超出孕产期一定天数后予促宫颈成熟治疗后终止妊娠。记录分娩孕周及新生儿出生体重，并将FGR组中实际出生体重不符合FGR诊断标准者排除出组。
　　1.4 血清HCY检测
　　入选者在妊娠34周空腹抽取静脉血5 mL，离心后分离血清。以美国Abbott Aeroset|（雅培公司）全自动生化仪检测血清HCY水平。HCY的参考值（3～12.0）μmol/L。
　　1.5 统计学方法
　　应用spss 15.0统计学软件进行统计分析。计量数据用均数±标准差（x±s）表示，检验方法采用t检验、单因素方差分析和q检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
　　2 结果
　　2.1 FGR组与对照组HCY水平和新生儿出生体重比较
　　本研究最终共纳入153例患者，其中胎儿生长受限组（FGR组）63例，对照组90例。经过比较，FGR组的孕妇HCY水平、新生儿出生体重、分娩孕周与对照组的差异均存在统计学意义（P<0.05）。见表1。
　　表1 FGR组和对照组HCY水平和新生儿出生体重比较（x±s）
　　2.2 FGR组与对照组同型半胱氨酸水平的比较
　　将FGR组按照分娩孕周分为早产组17例和足月产46例。FGR早产组HCY水平为（10.89±2.57）μmol/L，FGR足月产组为（9.83±2.92）μmol/L，对照组为（8.98±2.45）μmol/L。通过单因素方差分析，三组比较，F=4.53，P=0.01，可认为各组总体均数不相等。
　　三个样本均数两两比较q检验显示，FGR早产组与足月产组间比较，差异无统计学意义（q=2.02，P>0.05）；FGR早产组与对照组间比较，差异存在统计学意义（q=3.91，P<0.05）；FGR足月产组与对照组间比较，差异无统计学意义（q=2.54，P>0.05）。
　　2.3 不同血清HCY水平组别的新生儿出生体重比较
　　将所有研究对象按照血清HCY水平是否正常分组，可分为HCY正常组134例和HCY异常组19例。将两组的新生儿出生体重比较，HCY正常组的新生儿出生体重为（2968.81±656.17）g，HCY异常组新生儿出生体重为（2566.58±620.28）g，两组新生儿出生体重比较差异存在统计学意义（t=2.51，P=0.01<0.05）。
　　3 讨论
　　从生命的早期状态到老年期，许多疾病发病率和死亡率的提高均与HCY的升高有直接的相关性，这些已经经过大量的生物学和药理学研究得以证实。HCY不参与蛋白合成，它由蛋氨酸经过几个步骤形成，通过再次甲基取代作用或转硫基作用代谢。它的代谢过程容易受叶酸、维生素B12、B6等B族维生素水平的影响，当后者的血清浓度降低时，HCY的代谢受阻，从而发生HCY蓄积升高[4]。
　　HCY 是胎盘血管病变的危险因子，孕妇HCY水平升高会影响胎盘功能，从而影响胎儿生长发育。Acilmis等[5]的研究证实HCY是胎盘血管疾病的独立危险因素。Tsitsiou等[6]的研究表明，HCY可以通过人类的胎盘屏障，从母体输送给胎儿。当有不同的原因导致孕妇血清HCY浓度发生变化时，胎盘的功能受到影响，并且对胎儿发育存在潜在的伤害。当HCY在胎盘合体膜的表达发生异常，能潜在的导致胎盘代谢、胎盘血管内皮损伤以及胎盘血管功能的改变，甚至会诱导凋亡。此外，在HCY的代谢过程中，蛋氨酸等基本氨基酸在和HCY的竞争中被剥夺，由此产生的胎儿受损必须在胎儿此后的发育过程中修复[7，8]，从而发生胎儿生长受限。此外，同型半胱氨酸水平升高常伴随叶酸或其他B族维生素的低水平状态[9，10]。叶酸缺乏容易导致贫血，且孕期此类贫血更为显著。不仅叶酸及B族维生素参与人体内多种代谢如糖、蛋白质、脂类代谢，而且B族维生素还可影响神经系统及维持组织正常功能[11]。因此叶酸或其他B族维生素不足时，同样对胎儿生长发育造成危害[12，13]。　　从本研究可见，胎儿生长受限组和对照组在终止妊娠的孕周和HCY水平有显著性差异（P<0.05）。在胎儿生长受限组中，部分患者存在妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病等合并症或并发胎儿窘迫，需提前终止妊娠来改善孕产结局，因此终止妊娠的孕周较对照组提早。组间HCY水平的显著性差异可以证实我们的假设：血清同型半胱氨酸与胎儿生长受限存在相关性。并且在发生胎儿生长受限的早产组，这种差异表现的更为显著。当我们把所有的受试者按照血清HCY水平分组来比较新生儿出生体重时，所得到的结果同样具有显著性差异，再次证实了我们的假设。国外也有学者就胎儿生长受限和HCY水平之间的关系进行了研究。印度的Gadhok等[14]对妊娠晚期妇女的研究显示，其胎儿生长受限组孕妇150例的血清HCY水平为（11.14±4.05）μmol/L，而对照组孕妇HCY水平为（7.42±2.93）μmol/L，两组间的差异具有统计学意义。中国的张亚京和张艳萍等[15，16]也发现，母血与脐血中的同型半胱氨酸水平也与胎儿生长受限相关，这与我们的研究结果是相一致的。
　　本研究结果显示，血清同型半胱氨酸水平与胎儿生长受限具有相关性。补充叶酸和B族维生素可以降低血清HCY水平，对备孕妇女和孕早期妇女进行叶酸和B族维生素的补充，并且补充至妊娠中期是必要的。在必要时延长叶酸和其他B族维生素的服用时间，将HCY控制在合理范围，以期减少胎儿生长受限的发生。此外，当HCY与胎儿生长受限的相关性得以确定，HCY也可以作为一项预测指标，用以预测胎儿生长受限等母婴不良结局的发生[17-20]。我们需要进一步扩大研究范围来证实妊娠期血清同型半胱氨酸水平与胎儿生长受限的相关性，并希望通过进一步的研究来验证补充叶酸和其他B族维生素对预防胎儿生长受限发生的有效性。
　　[参考文献]
　　[1] Papatheodorou L，Weiss N. Vascular oxidant stress and inflammation in hyperhomocysteinemia[J]. Antioxidants & Redox Signaling，2007，9（11）：1941-1958.
　　[2] Hawfield A，Freedman BI. Pre-eclampsia：The pivotal role of the placenta in its pathophysiology and markers for early detection[J]. Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease， 2009，3（1）：65-74.
　　[3] 谢幸，苟文丽. 妇产科学[M]. 第8版. 北京：人民卫生出版社，2013：113-116.
　　[4] Dasarathy J，Gruca LL，Bennett C，et al. Methionine meta-bolism in human pregnancy[J]. American Journal of Clinical Nutrition，2010，91（2）：357-365.
　　[5] Acilmis YG，Dikensoy E，Kutlar AI，et al. Homocysteine， folic acid and vitamin B12 levels in maternal and umbilical cord plasma and homocysteine levels in placenta in pregnant women with pre-eclampsia[J]. The Journal of Obstetrics and Gynaecology Research，2011，37（1）：45-50.
　　[6] Tsitsiou E，Sibley CP，Souza SW，et al. Homocysteine transport by systems L，A and y+L across the microvillous plasma membrane of human placenta[J]. The Journal of Physiology，2009，587（16）：4001-4013.
　　[7] Denny KJ，Jeanes A，Fathe K，et al. Neural tube defects， folate，and immune modulation[J]. Birth Defects Research，Part A，Clinical and Molecular Teratology，2013，97（9）：602-609.
　　[8] Imbard A，Benoist JF，Blom HJ，et al. Neural tube defects， folic acid and methylation[J]. International Journal of Environmental Research and Public Health，2013，10（9）： 4352-4389.
　　[9] Gu Q，Li Y，Cui ZL，et al. Homocysteine，folate，vitamin B12 and B6 in mothers of children with neural tube defects in Xinjiang，China[J]. Acta Paediatrica，2012，101（11）：486-490.
　　[10] Kim CS，Kim YR，Naqvi A，et al. Homocysteine promotes human endothelial cell dysfunction via site-specific epigenetic regulation of p66shc[J]. Cardiovascular Research，2011，92（3）：466-475.