替比夫定、阿德福韦酯联用治疗失代偿期乙肝肝硬化疗效观察

　【摘要】目的探讨替比夫定、阿德福韦酯联用治疗失代偿期乙肝肝硬化的疗效及安全性。方法失代偿期乙肝肝硬化患者118例，随机分为联合组和对照组，各59例。对照组采用恩替卡韦分散片治疗，联合组采用替比夫定、阿德福韦酯联合治疗。比较两组患者治疗前及治疗48周时的血清谷丙转氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）水平、总胆红素（TBil）、凝血酶原活动度（PTA）及Child-pugh评分情况，同时比较两组治疗12、24、48周时的乙型肝炎病毒的脱氧核糖核酸（HBV-DNA）转阴率、乙型肝炎E抗原（HBeAg）血清学转换率及不良反应情况。结果两组治疗48周时的ALT、TBil水平及Child-pugh评分明显低于治疗前， ALB、PTA水平明显高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗前后两组ALT、ALB、TBil、PTA水平及Child-pugh评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者在治疗12、24、48周时的HBV-DNA转阴率、HBeAg血清学转换率比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组无明显不良反应发生。结论替比夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙肝肝硬化能取得较好的效果，安全性较高，值得临床参考。
　　【关键词】替比夫定；阿德福韦酯；失代偿期；乙肝肝硬化
　　乙肝肝硬化是乙型肝炎病毒长期持续复制进展所致，若病情进展为肝功能失代偿期，则预后不良[1]。目前，对乙肝肝硬化尚无治愈的方法，但可通过长期抑制乙肝病毒复制来延缓疾病的进展，改善其生活质量。针对失代偿期的乙肝肝硬化患者，目前联合拉米夫定、阿德福韦酯治疗的相关报道较多，但替比夫定与阿德福韦酯联合治疗的报道少见。故而，本研究采用替比夫定与阿德福韦酯联合治疗乙肝肝硬化，同时与单纯的恩替卡韦进行对比，以探讨替比夫定与阿德福韦酯联合治疗的有效性及安全性。现报告如下。
　　1 资料与方法
　　1. 1 一般资料收集2013年6月～2014年8月在本院肝病科治疗的失代偿期乙肝肝硬化患者118例。诊断参照《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）中的诊断标准[2]。排除标准：合并其他病毒性肝炎或合并恶性肿瘤的患者，合并艾滋病病毒感染者；其他原因引起肝功能损害者；合并严重心、肾、脑神经疾病的患者；曾接受干扰素、核苷（酸）类药物等药物治疗者；孕前或哺乳期妇女。根据抽签法将患者分为联合组和对照组，每组69例。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
　　1. 2 治疗方法两组患者均进行常规的内科综合治疗，如保肝、对症支持治疗。对照组在上述常规治疗基础上口服恩替卡韦分散片， 0.5 mg/次， 1次/d。联合组在常规治疗基础上口服替比夫定， 600 mg/次， 1次/d；口服阿德福韦酯， 10 mg/次， 1次/d。均治疗48周。
　　1. 3 观察指标比较两组治疗前、治疗48周时患者ALT、ALB、TBil及PTA水平，同时比较两组的Child-pugh评分。比较两组患者治疗12、24、48周时测定HBeAg水平，及HBV-DNA表达情况，分别采用电化学发光法及PCR法测定。HBeAg 血清学转换率=HBeAg血清学转换例数/HBeAg阳性例数×100%。HBV-DNA 转阴率=HBV-DNA转阴人数/总例数×100%。并记录患者在治疗期间不良反应发生情况。
　　1. 4 统计学方法采用spss20.0统计学软件对研究数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。
　　2 结果
　　2. 1 两组患者血清ALT、ALB、TBil、PTA及Child-pugh评分比较两组治疗48周时的ALT、TBil水平及Child-pugh评分明显低于治疗前， ALB、PTA水平明显高于治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗前后两组ALT、ALB、TBil、PTA水平及Child-pugh评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。
　　2. 2 两组治疗12、24、48周时的HBV-DNA转阴、HBeAg血清学转换情况比较两组患者在治疗12、24、48周时的HBV-DNA转阴率、HBeAg血清学转换率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。
　　2. 3 不良反应两组在治疗期间均未发生病毒性突破。对照组无明显不良反应发生。联合组有1例患者在治疗32周时出现肌酸激酶升高，无需特殊处理，不影响治疗。
　　3 讨论
　　乙肝肝硬化进展至失代偿期后由于病情较重，患者不能耐受病毒耐药引起的肝功能再次损害，使得治疗难度增加，同时也增加了肝癌的发生风险[3]。故选用合理的抗病毒药物治疗对提高此类患者的治疗效果显得尤其重要。目前，对此类患者，大多数临床医生采用强效低耐药药物治疗，或在早期联合无交叉耐药位点的核苷类药物治疗[4]。在这些核苷类药物中，替比夫定、阿德福韦酯是近期使用较多的两种药物。替比夫定可选择性作用于HBV-DNA聚合酶，抗病毒能力极强，但易产生耐药性。阿德福韦酯除了对HBV-DNA复制具有较强的抑制作用外，对替比夫定耐药变异病毒株有极强的杀伤能力，故两者常联合使用。恩替卡韦具有抗乙肝病毒作用强，耐药率极低，单用或联合使用均可获得满意的效果。许多研究表明，对代偿期乙肝肝硬化，拉米夫定、阿德福韦酯联合治疗的效果并不优于恩替卡韦[5]，而替比夫定联合阿德福韦酯治疗的效果如何，目前研究报道鲜见。
　　本研究结果显示，治疗前后两组ALT、ALB、TBil、PTA水平及Child-pugh评分比较差异无统计学意义（P>0.05），但治疗48周时的这些指标均较治疗前明显改善，说明替比夫定、阿德福韦酯联合治疗失代偿期乙肝肝硬化能获得恩替卡韦单药治疗的效果。进一步研究发现，两组治疗12、24、48周时的HBV-DNA转阴率、HBeAg血清学转换率差异均无统计学意义（P>0.05），说明两者联合用药与单独使用恩替卡韦的抗病毒效果相似，但研究中发现，联合组HBV-DNA转阴率、HBeAg血清学转换率略高于对照组，这可能是样本量偏小而导致两者无明显差异。
　　安全性方面，联合用药与单独使用恩替卡韦，持续治疗48周均未有病毒学突破的发生。两者均无明显不良反应发生，提示联合用药是安全可靠的。不过，有研究者报道，乙肝肝硬化患者在使用恩替卡韦治疗过程中，乳酸酸中毒发生率较高，且有可能引起肝功能衰竭，因此在使用恩替卡韦时，需重视这方面的检测以防止不良后果的发生。
　　综上所述，替比夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙肝肝硬化能取得较好的效果，安全性较高，值得临床参考。
　　参考文献
　　[1] 冯继红.恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化临床疗效观察.医学与哲学， 2011， 32（8）：92-93. 本文由wWw.DyLw.NeT提供，第一论文网专业代写教育教学论文和论文代写以及发表论文服务，欢迎光临dYlw.nET
　　[2] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中华感染病杂志， 2011， 29（2）： 65-80.
　　[3] 林淑珍，徐启恒. 乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗48周的临床疗效.中华传染病杂志， 2010， 72（3）：164-167.
　　[4] 李磊，刘伟，陈玉涵，等.不同核苷（酸）类似物抗病毒治疗方案治疗失代偿期乙肝肝硬化的临床研究.北京医学， 2014， 71（12）：99-100.
　　[5] 曾秀忠，袁春梅，洪婉媚，等.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗失代偿期乙肝肝硬化临床研究 .中外医疗， 2012， 81（20）：48-49.